近日，美国食品和药物管理局收到新药申请，申请口服、每日一次的、磷酸肌醇-3-激酶δ（pi3kδ）和ck1-ε双效抑制剂umbralisib（tgr-1202），用于先前已接受治疗的边缘区淋巴瘤（mzl）和滤泡性淋巴瘤（fl）患者。经过审批，mzl和fl适应症提交单份dna是可以接受的。此前，新药申请已授予umbralisib治疗mzl的孤儿药资格和突破性药物资格。该公司预计，将在2020年上半年完成新药的滚动提交。
tg therapeutics执行主席兼首席执行官michael s.weiss表示：“我们非常高兴启动提交umbralisib的新药申请，并收到了fda的指导，将mzl和fl纳入单一nda。这对我们来说是一个极为重要的里程碑，因为它使我们更接近于为之前接受过治疗的mzl和fl患者群体提供一种新的治疗选择。我要感谢参与这些重要试验并帮助推进umbrasib的患者及其家人以及研究团队，以及tg团队为启动本次nda提交而不懈努力。这是一个有影响的2020年的开始，因为我们期待着unity-cll试验和多发性硬化症ultimate i&ii试验的iii期数据，以及基于这些数据的潜在监管提交。”
此次nda提交，基于评估umbralisib单药iib期注册指导临床研究（unity-nhl）mzl队列和fl队列的数据。这是一项多中心、开放标签研究，mzl队列旨在评估umbralisib单药治疗mzl患者，这些患者之前至少接受过一种抗cd20方案；fl队列旨在评估umbralisib单药治疗fl患者，这些患者之前接受过至少两种治疗方案，包括抗cd20方案和烷基化制剂；2个队列的主要终点均为独立中央审查委员会（irc）评估的确定的总缓解率（orr）。
2019年4月，在美国癌症研究协会（aacr）年会上公布的mzl队列数据显示，在既往已接受至少一种抗cd20疗法的复发性或难治性mzl患者中，umbralisib单药治疗的总缓解率（orr）为52%，其中完全缓解率（cr）为19%、部分缓解率（pr）为33%，疾病稳定率（sd）为36%。中位随访12.5个月时，中位缓解持续时间（dor）尚未达到。额外的疗效数据包括：临床受益率88%、86%的患者肿瘤负担减少、治疗至缓解的中位时间为2.7个月、12个月无进展生存率为66%、中位无进展生存期尚未达到。研究中，umbralisib的耐受性和安全性良好。
umbralisib是一种口服、每日一次的pi3kδ和ck1-ε双效抑制剂，这可能使其克服第一代pi3kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。磷脂酰肌醇-3激酶（pi3k）是一类参与细胞增殖和存活、细胞分化、细胞内运输和免疫等多种细胞功能的酶。pi3k有四种亚型（α、β、δ和γ），其中δ亚型在造血来源的细胞中强烈表达，常与b细胞相关淋巴瘤有关。
umbrasib对pi3k的δ亚型具有纳米摩尔效力，并且对α、β、γ亚型具有高选择性。umbralisib还独特地抑制酪蛋白激酶1-ε（ck1-ε），这可能具有直接的抗癌作用，也可能调节先前pi3k抑制剂中观察到的与免疫介导不良事件相关的t细胞活性。
当前已批准的pi3kδ抑制剂与自身免疫介导的毒性有关，如肝毒性、肺毒性和结肠炎。与已批准的pi3k抑制剂相比，umbralisib的特异性差异、其对ck1-ε的独特抑制作用以及其独特和专利的化学结构可能会在pi3k抑制剂类中具有差异化特征。
umbralisib已在血液系统恶性肿瘤的临床前模型和临床研究中证明了其活性。目前，在cll和nhl患者中开展的iib期和iii期试验正在继续评估umbralisib的治疗潜力。
除了umbralisib之外，tg公司也正在开发一款单抗药物ublituximab（tg-1101），这是一种糖工程化嵌合igg1单克隆抗体，靶向cd20，目前处于iii期临床开发，评估治疗癌症（慢性淋巴细胞白血病[cll]、非霍奇金淋巴瘤[nhl]）和非癌症（多发性骨髓瘤[mm]）适应症。此外，tg公司还有多款资产进入了i期临床，包括pd-l1单抗tg-1501、共价结合布鲁顿酪氨酸激酶（btk）抑制剂tg-1701等。